Một ngày sau khi được bổ nhiệm làm Caesar, bệnh dịch hạch tạm yên, tạo cơ hội cho Tiberius tự do hành động nhiều hơn điều Justinus có thể đạt được. Tiberius cũng vạch lộ trình khác hẳn so với người tiền nhiệm của mình, và bắt đầu chi tiêu số tiền mà Justinus đã kiên trì tiết kiệm nhằm bảo vệ tuyến biên giới của đế quốc và giành chiến thắng trước đám dân chúng quay lại chống đối Justinus.[3][9] Theo lời sử gia Paulus Diaconus, Tiberius đã tìm thấy hai báu vật: kho báu của Narses và 1.000 centenaria, đó là 100.000 pounds vàng hoặc 7.200.000 solidi (nomismata), dưới một phiến đá mỏng. Số kho báu này đã được đem đi cho người nghèo, dẫn đến sự kinh ngạc của Sophia.[10] Bên cạnh những tặng phẩm hào phóng, ông cũng tiến hành giảm bớt doanh thu nhà nước bằng cách loại bỏ thuế đánh vào rượu vang và bánh mì được ban hành dưới thời tiên đế Justinianus I. Ông tiếp tục lệnh cấm chính thức về việc bán chức tước thống đốc vốn rất phổ biến vào thời ấy. Hoàng đế còn đàm phán một hòa ước với người Avar, trả cho họ số tiền 80.000 nomismata mỗi năm, mà người Avar chịu đồng ý bảo vệ tuyến biên giới sông Danube, do đó cho phép Tiberius chuyển quân qua phía đông nhằm dự tính nối lại cuộc xung đột sát phạt người Ba Tư.[11]

Năm 575 Tiberius đã bắt đầu di chuyển các đạo quân của miền Thracia và Illyricum đến các tỉnh phía đông. Tranh thủ thời gian để làm công tác chuẩn bị cần thiết, ông đã đồng ý một thỏa thuận hưu chiến ba năm với người Ba Tư, phải trả 30.000 nomismata, mặc dù thỏa thuận này loại trừ hành động tại khu vực xung quanh Armenia.[11] Không hài lòng với việc chuẩn bị, Tiberius cũng sử dụng thời gian này để gửi quân tiếp viện đến Ý dưới sự chỉ huy của Baduarius với mệnh lệnh ngăn chặn cuộc xâm lược của người Lombard. Ông đã cứu Roma thoát khỏi tay quân Lombard và giúp Đế chế liên minh với Childebert II, vua của người Frank, để đánh bại họ. Thật không may, Baduarius bị kẻ địch đánh đại và giết chết vào năm 576, khiến cho ngay cả lãnh thổ của đế quốc ở Ý cũng vuột mất vào tay quân thù.[11]

Tiberius khó mà đáp trả lại được khi Hoàng đế nhà Sassanid xứ Ba Tư Khosrau I tấn công vào các tỉnh Armenia của đế chế vào năm 576, cướp phá hai thành phố Melitene và Sebastea. Chuyển hướng sự chú ý của mình về phía đông, Tiberius bèn gửi tướng Justinianus chỉ huy các đạo quân miền quân đông đánh đuổi người Ba Tư trở lại trên sông Euphrates. Quân Đông La Mã theo sau và bị đẩy sâu vào lãnh thổ Ba Tư, mà đỉnh cao là trong một cuộc đột kích vào Atropatene. Thế nhưng vào năm 577, Justinianus bị đánh bại ở Armenia thuộc Ba Tư buộc toàn quân Đông La Mã phải rút lui.[11] Để đối phó với thất bại này, Tiberius đã thay thế Justinianus bằng vị hoàng đế tương lai Mauricius nổi tiếng có tài thao lược.[9][11] Trong một hòa ước mà Tiberius ký kết với Khosrau, ông bận rộn tăng cường các đạo quân miền đông, không chỉ nhờ vào việc chuyển quân từ các đạo quân miền Tây của mình mà còn thông qua các tân binh man tộc, giúp ông lập nên một đơn vị Foederati mới, lên tới khoảng 15.000 quân vào cuối triều đại của mình.[9][11]

Trong suốt năm 577 và vào năm 578, Tiberius né tránh tất cả các trở ngại khác có thể làm phân tâm bản thân khỏi những xung đột với người Ba Tư đang đến gần. Ông đã khuyên giải cả tín đồ Kitô giáo thuộc hai phái Chalcedonia và Monophysite tương đối thành công bằng cách dùng nhữg chiếu chỉ mang tính chiến lược và nới lỏng cuộc bách hại.[12] Hoàng đế còn trả cho tù trưởng bộ lạc Lombard số tiền khoảng 200.000 nomismata trong một nỗ lực nhằm duy trì tình trạng chia rẽ và ngăn chặn cuộc bầu chọn của một vị vua. Khi người Slav xâm chiếm Illyricum, Tiberius đã chuyển quân của người Avar để tấn công họ và buộc đối phương phải rút lui. Do đó, khi Khosrau xâm lược Lưỡng Hà thuộc La Mã trong năm 578, tướng Mauricius đã có thể xâm chiếm vùng Arzanene thuộc Ba Tư và cả khu vực Lưỡng Hà, cướp bóc một số thị trấn trọng điểm và buộc người Ba Tư phải từ bỏ bước tiến công của họ và bảo vệ lãnh thổ của mình.[12] Trong suốt thời gian này vị hoàng đế ốm yếu Justinus cuối cùng đã qua đời vào đầu tháng 10 năm 578.[5]